Гульбадан, дочь Бабура, писала, что последние слова отца, обращенные к Хумаюну, были такие: «Не причиняй зла твоим братьям, даже если они того заслуживают». Впоследствии историографы Хумаюна приводили эти слова по поводу каждого из многих случаев, когда он проявлял необъяснимую иными причинами мягкость по отношению к трем своим непутевым единокровным братьям – Камрану, Аскари и Хиндалу. То был фатальный совет для человека от природы склонного к сентиментальности.

Итак, в декабре 1530 г. Хумаюн занял престол и стал вторым падишахом из рода Великих Моголов. С самого начала он столкнулся со значительными трудностями.

Немедленно после восшествия на трон Хумаюн позаботился о том, чтобы преобразовать двор в соответствии со своим вкусом и его новые правила превратили дело управления в сложнейшую астрологическую игру. Общественные учреждения были разделены на ведомства соответственно стихиям. Ведомство Земли занималось сельским хозяйством и строительством, ведомство Воды – каналами и винными погребами, ведомство Огня – делами военными.

Власть моголов держалась только благодаря военной силе. Афганские вожди на востоке – все еще многочисленные и могущественные – готовы были взяться за оружие. Раджпуты на юге могли подняться в любую минуту. Остальные сыновья Бабура были скорее соперниками Хумаюна, нежели союзниками, и покинули его в самую решительную минуту. Как показали дальнейшие события, новый государь мог время от времени проявлять большую энергию, но вообще не был способен к длительной напряженной деятельности. Его лень и любовь к развлечениям очень часто мешали ему закреплять победы. Вследствие чего удача то и дело отворачивалась от него, и все его царствование было полно драматических перипетий.

Прежде всего, Хумаюн двинулся на афганцев, объединившихся под началом Махмуда Лоди, и разбил их в битве при Даухруа. В ноябре 1534 г. он внезапно напал на правителя Гуджарата Бахадур-шаха, который возвращался с большой добычей после разграбления Читора. Гуджаратцы были блокированы в укрепленном лагере в Мандасоре и вскоре сдались. Бахадур-шах бежал ночью всего с несколькими своими приверженцами. Развивая успех, Хумаюн легко занял Мальву и вторгся в пределы Гуджарата. Под власть его перешли Ахмадабад и некоторые другие города. Бахадур-шах укрылся в Диу. Но едва Хумаюн покинул страну, против моголов начались повсеместные выступления, и Бахадур-шах легко вернул власть над своей державой. Из рук Хумаюна ушла даже Мальва. В конце 1530-х гг. грозным противником моголов стал афганский полководец Шер-хан из династии Сур, правивший Бихаром. В 1537 г. он напал на султана Бенгалии Махмуд-шаха III и завладел его столицей. Хумаюн поспешил с большой армией в Бенгалию, но Шер-хан уклонился от боя и ушел в Бихар. Весной 1539 г. противники встретились у Чаусы, близ Буксара. Один из хронистов пишет, что «в том положении, в каком он теперь оказался, Хумаюн должен был получить помощь от своих братьев и из провинций, расположенных поблизости от его столицы. Но ни один луч надежды не проник в его душу. Вместо готовности помочь он встретил медлительность, интриги, измены». 27 июня 1539 г. Шер-хан неожиданно для противника обрушился на могольский лагерь. Армия Хумаюна была наголову разгромлена. Его жена и многие приближенные оказались в плену, но самому Хумаюну удалось бежать.

Впрочем, поражение не было пока окончательным. К началу 1540 г. Хумаюн собрал новую 40-тысячную армию и развернул наступление против Шер-шаха (тот короновался вскоре после своей победы). Решительная битва произошла в мае при Канаудже на берегу Ганга и была очень неудачной для Хумаюна. Хавас-хан, военачальник Шер-шаха, атаковал правый фланг моголов, опрокинул его и погнал многочисленных обозников на ее центр, что вызвало там смятение. Армия превратилась в беспорядочную толпу и бежала. Враги овладели всей Северной Индией. Хумаюн отступил в Пенджаб, но даже не пытался укрепиться здесь. Часть армии он отправил на завоевание Кашмира, а сам ушел в Синд. Летом 1541 г. он женился, а затем в поисках союзников отправился в Марвар. Однако никто не решился поддержать его в борьбе против Шер-шаха.